胎盘生长因子在病理妊娠中的研究进展

匡德凤

（天津医科大学第二医院产科，天津，300211）

文章已被现代妇产科进展杂志社录用，现代妇产科进展杂志投稿网址链接：http://www.zazhi114.cn/xiandaifuchankejinzhan

【摘要】 妊娠是极其复杂而又微妙的过程，其中胎盘的形成是最为独特的现象。产科中许多疾病如妊娠期高血压、胎儿宫内发育迟缓、流产等无不与胎盘形成缺陷和功能异常有关。胎盘的正常生长需要滋养叶细胞的充分浸润和胎儿胎盘血管网络的建立，所以胎盘组织所分泌的那些与血管新生和滋养叶细胞功能相关的生长因子在胎盘形成和发育中起到重要作用，胎盘生长因子（placenta growth factor，PLGF）丰富表达于胎盘，主要合成部位是滋养细胞，这些特点使PLGF成为一个对滋养细胞功能有关键的自分泌作用和对血管生长有旁分泌作用的蛋白分子而引起人们的注意，故对其深入的研究对于妊娠相关疾病的临床指导及辅助诊断有着重要意义。

【关键词】 胎盘生长因子；妊娠期高血压；胎儿生长受限；流产

1  胎盘生长因子

胎盘生长因子(PLGF)是近年来国内外学者研究非常热门的一个肝素结合酸性蛋白，是一种分泌性同二聚体糖蛋白，其基因定位于14q24-q31，其碱基序列与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)基因有高度同源性，53%的蛋白质氨基酸组成与VEGF相同,属于VEGF家族中一个新成员^[1]具有四种不同的异构体：即PLGF-1、PLGF-2、PLGF-3、

PLGF-4。

胎盘生长因子丰富表达于胎盘主要由滋养细胞和血管内皮细胞分泌，而其特异性受体FLT-1主要在滋养细胞上表达，表明PLGF有重要的自分泌和旁分泌作用，对于胎盘的生长发育有重要的作用。早期胎盘的发育是在相对缺氧的环境，真正的绒毛间血流建立是在妊娠10-12周。随着胎盘的发育至

通讯作者：匡德凤，Email：kuangdefeng@sina.com

妊娠中期，母体血流量增加，氧分压增加，PLGF合成也逐渐增加。这与妊娠过程中胎盘供氧的变化是一致的。Tory等^[2]观察健康孕妇血清PLGF 妊娠过程中的变化，发现从孕约5～15周PLGF水平低，15～26 周PLGF表达迅速增加，在妊娠28～30周达高峰。这与鸡绒毛膜尿囊膜的体外试验结果一致：V EGF调节分枝血管的生成，PLGF调节非分枝血管的生成。因为在妊娠中晚期胎盘血管生成从主要为分枝结构向非分枝结构变化。足月胎盘PLGF表达丰富。Khaliq等^[3]发现在孕早期PLGF-mRNA与蛋白主要位于滋养细胞内，绒毛间质内也存在中等程度的表达，在孕末期胎盘绒毛的血管合体PLGF-mRNA与蛋白强阳性表达。这些结果提示PLGF是血管生成的重要的旁分泌因子与滋养层细胞功能的重要调节物。

2  胎盘生长因子与妊娠期高血压

妊娠高血压疾病（Hypertensive disorder complicating pregnancy ，HDCP）是妊娠期特发疾病，严重危及母婴健康，发病机制至今不明。滋养细胞浸润不足、血管内皮细胞受损、子宫螺旋动脉广泛变性导致的生理重铸受限困难参与疾病发生。多种因素共同作用导致血管内皮损伤可能为发病的主要原因。“胎盘浅着床”理论逐渐为多数学者所认可，正常胎儿胎盘血管网络的建立，与孕早期血管生成及抗血管生成作用的平衡是分不开的，滋养细胞对子宫螺旋动脉侵蚀不足致使胎盘植入过浅，血流灌注不足，胎盘滋养细胞缺血，血管内皮损伤及功能失调。异常的胎盘释放过量的抗血管生成因子导致机体处于抗血管生成状态，从而引发HDCP的各种临床表现。

目前普遍认为妊娠高血压疾病患者在有临床症状出现时其外周血PLGF 水平显著低于同孕龄正常妊娠。那么妊高征患者临床症状出现前PLGF的水平有无降低呢？PLGF可否作为预测妊娠高血压疾病发生发展的指标？Levine等^[4]随机分析了120名患妊娠高血压疾病孕妇与120名正常孕妇外周血，通过在妊娠的不同时期及在妊娠高血压疾病症状出现之前对655份血清标本的检测，发现正常妊娠组后2个月sFlt-1 水平增加，PLG F 水平降低。而这两种变化在以后发展为妊娠高血压疾病的患者血清中出现的更早且更显著；在13～16周的开始阶段妊娠高血压疾病孕妇血清PLGF水平即显著低于对照组，且在妊娠高血压疾病临床症状出现前数周PLGF 水平更是显著低于对照组，而sFlt-1水平显著高于对照组，认为sFlt-1的升高和PLGF降低的水平预示着妊娠高血压疾病随后的进展。Thadhani等^[5]检测早期妊娠胎盘生长因子及sFlt-1的水平，发现PLGF在以后发展为妊娠高血压疾病，或出生小于孕龄儿的妇女血清中的水平低于正常妊娠者，同时提示PLGF及sFlt-1可能会成为预测孕妇是否有发生妊娠高血压疾病风险存在的指标。Gyeong等^[6] 运用Nothernblotting原位杂交和RT-PCR方法检测了正常妊娠和妊娠高血压疾病孕妇胎盘PLGF-mRNA和蛋白及其受体的表达，发现PLGF-1mRNA主要定位于胎盘绒毛的血管合体膜和绒毛间质上。PLGF-2mRNA在妊娠高血压疾病患者是降低的，而PLGF-1在妊娠高血压疾

病患者是增加的，同时提示二者的变化与妊娠高血压疾病的发病有关。刘伟等^[7]究结果也表明：妊高征患者外周血PLGF水平显著低于正常妊娠妇女，并与新生儿体重和胎盘重量成明显的正相关，并且随着妊高征病情的加重，外周血PLGF水平有进一步下降趋势，这些现象说明外周血PLGF从一定程度上反映了妊高征病情的轻重。孕妇外周血PLGF主要来自合体滋养细胞，绒毛间质及蜕膜间质细胞也可分泌 PLGF，这一结果与Khalig等^[8]的研究结果基本一致。同时其研究中RT-PCT 结果也显示，妊高征患者胎盘和蜕膜组织PLGF-mRNA表达量明显减少，说明胎盘和蜕膜滋养细胞PLGF-mRNA的转录减少，最终导致PLGF蛋白质分泌减少，影响其生物学作用的发挥。由此设想PLGF这一局限于胎盘部位分泌的血管生成因子有望成为一种预测妊高征的监测指标，有助于提高妊高征临床诊疗水平。然而目前妊娠高血压疾病胎盘局部 PLGF 的报道尚少，需要进一步研究证实。

3  胎盘生长因子与胎儿宫内生长受限

胎儿宫内生长受限（fetal growth restriction ，FGR）的临床上定义为：由于病理原因造成的体重低于同孕龄同性别胎儿平均体重的两个标准差或第10百分位数，或孕37周胎儿出生体重小于2500 g，实质是胎儿的生长发育没有达到他们遗传的全部潜能。我国发生率为3%~7%，FGR围产儿死亡率是正常胎儿的4~6倍，占我国围产儿死亡总数的42.3%，其新生儿的近期和远期并发症均明显提高^［9］，不仅影响胎儿期的发育，也影响儿童期及青春期的体能与智能发育。低出生体重儿与成年期慢性疾病之间存在关联，包括心血管疾病、肥胖、骨质疏松症、II型糖尿病等。病理性胎儿生长受限进一步分为两个亚类，即胎盘源性宫内生长受限（placental intrauterine growth restriction, placental， IUGR）与综合征性宫内生长受限（syndromic intrauterine growth restriction, syndromic ，IUGR），后者源于感染、非整倍体（aneuploidy）等因素，而胎盘源性宫内生长受限则更需要临床的高度重视，因为它可导致胎儿宫内死亡（intrauterine fetal demise）、早产（preterm delivery）及胎盘功能不全引起发育后遗症（developmental sequelae）。所以，精准的评估胎盘源性宫内生长受限将更有益于产前保健，可以对胎盘源性宫内生长受限的高危胎儿做更加细致的护理^[10]。而存在于孕产妇循环系统中的胎盘生长因子，其作为一种分子标记物，是反映胎盘功能状态的一项重要指标，孕妇血清中胎盘生长因子浓度与孕周的关系曲线呈钟状，即在妊娠早期较低，10周左右开始逐渐稳定上升，孕29~32周时达高峰，随后下降。这与胎盘供氧变化及PLGF生理功能有关。孕早期胚胎生长发育时，母体血对绒毛供给极少，处于相对缺氧状态，此时PLGF水平较低。随着妊娠进展，胎儿胎盘单位内逐渐建立了血流援氧分压上升，PLGF水平亦随之上升；妊娠中期时，血供丰富、供氧充足，PLGF水平达峰值，促进非分血管的生成；妊娠临近足月分娩时，不断加强的子宫肌痉挛引起相应的供血减少，逐渐缺氧，从而下调了PLGF的分泌，引起PLGF水平逐渐下降。黄璐等^[11]研究显示研究组孕妇血PLGF水平低于对照组，这与Bersinger^[12]等研究结果一致。同时黄璐等人研究还显示，研究组新生儿脐血PLGF水平低于对照组，并与新生儿出生体重呈正相关。这是由于PLGF主要调节非分支血管的生成，妊娠中晚期时，PLGF一方面通过自分泌方式促进滋养细胞增殖分化，另一方面通过旁分泌方式调节胎盘血管形成和生理性重铸，同时还与VEGF起到协同作用，显著提高其生物活性，促进胎盘血管发展，维持妊娠过程中胎盘正常的血供和功能，使其适应母体和胎儿发育的需要。由于FGR时，滋养细胞合成和分泌PLGF的功能减弱，PLGF水平下降，可导致绒毛内血管发育障碍，胎盘血管网络形成不良，影响胎盘转运氧及其他营养物质的功能，最终导致FGR^[13]。因此，一定水平的孕妇血和脐血PLGF对维持胎儿生长发育是至关重要的。孕妇、胎儿血清PLGF水平的降低将会导致胎盘血管网络形成不良，胎盘代谢、营养转运功能下降，胎儿组织同化过程延缓，最终导致FGR的发生。因此，及时监测和调整母儿循环PLGF水平可为临床早期诊断和治疗这些疾病开辟新的方向。

4  胎盘生长因子与流产

妊娠的维持取决于于胎盘良好的发育和生长,在胚胎植入和胎盘形成的过程，血管的生长对于成功妊娠是非常关键的。虽然对于胎盘血管生成的调控因素还不清楚，但相关文献均认为在胎盘形成过程中血管机能不全是导致如自然流产等产科并发症的重要因素^[14]。胎儿与母体间气体、营养物、代谢废物等的交换，通过绒毛树的面积和绒毛血管完成，绒毛树的良好发育要求有精确复杂的调节。胎盘血管的发育是由多种生长因子和其受体调节完成的。Wheeler T^[15]等研究发现在正常妊娠中母体血浆VEGF由妊娠10周开始增加，且母体血浆中VEGF含量与胎盘体积、胎儿重量呈正相关，也进一步说明 VEGF在调整母体心血管状态以适应妊娠的需要中起重要作用，胎盘生长因子与VEGF有高度同源性。有研究显示如果孕早期孕妇PlGF水平显著下降，连续监测浓度至少降低20%，提示可能要发生流产且无论有无症状，最终发生流产患者的PlGF水平明显低于正常妊娠人群。

综上所述，妊娠的维持依赖与胎盘绒毛的正常发育、胎盘生长因子的血管新生和滋养叶细胞功能对胎盘的生长发育有着重要的作用。PLGF的异常表达在妊娠期高血压、FGR、流产等病理妊娠中起着重要的作用、对PLGF的深入研究、有助于揭示妊娠期高血压疾病等病理妊娠的病因及病理机制，并为这些疾病的治疗及预防提供新的途径、改善围产结局。

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