抗凝对肝硬化腹水患者的临床疗效及安全性分析

徐 鹏，王一飞，张丽航，王善娟^*

（上海市健康医学院附属嘉定中心医院，消化内科 上海201800）

【摘要】  目的：探讨抗凝在肝硬化腹水患者中的临床疗效及安全性。 方法：选取160例肝硬化腹水患者，入院后即给予利尿、限盐、纠正低蛋白血症等规范化治疗^[1]，在此基础上按随机数字表法分为低分子肝素治疗组（90例，规范化治疗基础上每日皮下注射低分子肝素,以下简称治疗组）、规范化治疗组（60例，以下简称规范化组）以及空白对照组（10例，规范化治疗基础上每日皮下注射同等剂量的生理盐水，以下简称空白组），观察对比各组临床疗效、出血风险以及不良反应发生情况。 结果：治疗后，治疗组与规范化组和空白组比较，腹水消退时间减少，差异有统计学意义（P＜0.01或P＜0.05），D-二聚体水平明显降低，有显著统计学差异（P＜0.01），门静脉主干内径无明显统计学差异（P＞0.05），规范化组和空白组比较，前三项指标均无统计学差异（P＞0.05）。治疗前后行组内比较，腹水量各组均减低，差异有统计学意义（P＜0.01），D-二聚体治疗组降低，差异有统计学意义（P＜0.01），而规范化组及空白组无明显降低，差异无统计学意义（P＞0.05）；门静脉主干内径各组治疗前后差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗组治疗过程中发生局部出血（13例，14.4%），局部过敏（1例，1.1%），经多因素Logistic回归分析，高龄、男性、糖尿病、高血清-腹水白蛋白梯度(SAAG) 、吸烟史、血凝常规异常是增加出血风险的危险因素，规范化组以及空白组未有出血以及不良反应发生。 结论：肝硬化腹水患者规范化治疗基础上加用低分子肝素，可使腹水消退时间明显缩短，凝血状态明显改善，安全性较好，但对门静脉主干内径无显著影响。

【关键词】肝硬化；  腹水；  低分子肝素；  D-二聚体；

【中图分类号】R575.2

The clinical efficacy and safety analysis of anticoagulation in patients with ascites due to cirrhosis

 XU Peng，WANG Yi-fei，Zhang Li-hang，WANG Shan-juan.

（Department of Gastroenterology, The Central Hospital of JiaDing affiliated to Shanghai Health Medical College，Shanghai 201800,China）

【Abstract】  Objective :  To explore the clinical efficacy and safety of anticoagulation in patients with ascites due to cirrhosis. Methods :  Choose 160 patients with liver cirrhosis ascites, after admission to standardized treatment ^[1] such as diuresis, limit salt and correct hypoalbuminemia. On this basis, according to random number table method, the patient is divided into low molecular heparin treatment group (90 cases, the daily subcutaneous injection of low molecular heparin based on standardized treatment , hereinafter referred to as the treatment group) and standardized treatment group (60 cases, hereinafter referred to as the standardization group) and blank control group (10 cases, the daily subcutaneously equal dose of normal saline based on standardized treatment, hereinafter referred to as the blank group), observe and compare every group of clinical curative effect, bleeding risk and adverse reactions occurrence. Results :  After treatment, the treatment group compared with standardized group and blank group, ascites fade time reduced, the difference was statistically significant (P<0.01 or P<0.05), D-dimer level significantly decreased, there was a significant statistical difference (P<0.01), portal vein trunk diameter had no significant statistical difference (P>0.05), standardized group compared with the blank group, the former three indexes had no statistical difference (P>0.05). Compared within the group before and after treatment, the amount of abdominal water decreased in each group, and the difference was statistically significant (P<0.01), D-dimer level of the treatment group significantly decreased, there was a significant statistical difference (P<0.01), the standardized group and the blank group had no significant reduction, the difference was not significant(P>0.05), portal vein trunk diameter in each group had no significant statistical difference before and after treatment(P>0.05). Local bleeding occurred in the process of the treatment group (13 cases, 14.4%), local irritation (1 case, 1.1%), the multi-factor Logistic regression analysis, age, male, diabetes, high serum and ascites albumin gradient (SAAG), smoking history, routine blood clotting abnormalities is a risk factor for increased risk of bleeding, standardization and the blank group no hemorrhage and adverse reactions occur.  Conclusion  In patients with liver cirrhosis plus LMWH on the basis of standard therapy, could shorten the duration of ascites subsidence and improve coagulation status significantly, owned better secutity, but had no significant effect on portal vein trunk diameter.                                                            

【Key  words】  cirrhosis of the liver;  ascites;  LMWH;  D-dimer;

现阶段，随着医疗科学技术的不断发展和人民生活水平的显著提高，许多疾病可通过长期有效的治疗使患者寿命得到明显延长，随之而来的便是慢性病病人逐年增多，肝硬化便是其中之一。腹水约60%患者发生在肝硬化后10年内，是肝硬化门静脉高压的最突出和最常见的表现之一^[2]，1年病死率约15%，5年病死率约44%^［3］，可引起患者腹胀、呼吸困难、心悸等不适，并且发生低钠血症、 肝肾综合征、 自发性细菌性腹膜炎( spontaneous bacterial peritonitis，SBP) 等严重并发症的可能性将大大增加，对患者的治疗及预后均产生不利影响。低分子肝素是由普通肝素解聚而成的分子量较低的肝素的总称，黄强等^[4]研究其可改善血流动力学，具有生物利用度高、半衰期长、出血风险低等优势，本文旨在探讨抗凝对肝硬化腹水治疗的影响。

1  对象与方法

1.1  对象

选取2015年12月至2017年12月在我院住院治疗的肝硬化腹水同时伴有D-二聚体升高患者共160例，所有入组患者均符合2018年肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南中的诊断标准^[1]，均否认上消化道出血史并通过胃镜检查排除食管胃底静脉曲张。结合病史，通过血常规、血生化、肿瘤指标、结核T—spot以及穿刺抽腹水等检查排除腹部肿瘤、肾病综合征、腹膜炎以及肠道结核。三组患者年龄、性别构成等通过SPSS 18.0软件分析比较差异无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。

1.2  方法

1.2.1  治疗方法  参照2018年中华医学会肝病学分会制定的肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南^[1]给予三组患者规范化治疗，在此基础上,患者入院后根据是否在规范化治疗基础上皮下注射依诺肝素钠将患者随机分为依诺肝素钠治疗组（规范化治疗基础上每日皮下注射依诺肝素钠）、规范化治疗组以及空白对照组（规范化治疗基础上每日皮下注射同等剂量的生理盐水），治疗组患者皮下注射依诺肝素钠0.2ml，每12小时一次, 空白组皮下注射生理盐水0.2ml，每12小时一次，连用7天。

1.2.2  观察指标  临床疗效：本研究疗效判定标准参照文献拟定^[5]：①显效：1周内，患者腹胀、呼吸困难等临床症状消失，腹围恢复，B超显示腹水消退，日排尿量恢复或趋近正常（1～2 L/24 h）；②有效：1周内，患者腹胀、呼吸困难等临床症状显著改善，腹围减少，B超显示腹水消退不低于50%或腹水深度≤2cm^[1]，日排尿量较治疗前增加超过500mL；③无效：经1周治疗，患者临床症状无改善或进行性加重，B超显示腹水消退和日排尿量均无明显改善。使用雅培C8000全自动生化分析仪复查D-二聚体，使用3-10MHZ GE-VE8型超声检测仪行门静脉血管内径检查。

1.2.3  统计学方法  采用Excel 2013工作表收集患者临床资料，以SPSS 18.0软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（`c±s）表示，组内治疗前后比较采用配对资料t检验，组间比较采用独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 一般情况

共入选患者160例，其中男72例，女88例，年龄（61.7±5.6）岁，有吸烟史者27例，有糖尿病病史者21例。治疗组治疗期间共发生13例局部出血，9例出现注射部位皮肤瘀斑，其中5例更换注射部位后未再发生，另外4例注射后增加按压力度和时间后好转，可能与注射方法、注射部位和间距不当或按压的力度和时间差异导致，3例出现少量鼻腔出血，1例出现牙龈出血，未予处理自行停止，1例出现腹部局部注射部位皮疹，7天后停用低分子肝素皮下注射消失。

2.2  三组临床疗效比较

2.2.1  各组治疗前腹水量、D-二聚体及门静脉主干内径比较：各组治疗前腹水量、D-二聚体及门静脉主干内径比较差异无统计学意义（P＞0.05）,见表1。

2.2.2  各组治疗后腹水量、腹水消退时间、D-二聚体及门静脉主干内径比较：腹水量比较差异无统计学意义（P＞0.05）；腹水消退时间及D-二聚体治疗组较规范化组分别降低8.5%、56.3%，差异有统计学意义（P＜0.01或P＜0.05）；上述指标治疗组较空白组分别减低12.1%、57.6%，差异有统计学意义（P＜0.01）；但门静脉主干内径各组间比较以及规范化组与空白组各指标间比较均无统计学差异（P＞0.05），见表1。

2.2.3  各组治疗前后腹水量、D-二聚体及门静脉主干内径比较：腹水量各组比较差异有统计学意义（P＜0.01）；D-二聚体治疗组治疗前后差异有统计学意义（P＜0.01），规范化组及空白组差异无统计学意义（P＞0.05）；门静脉主干内径各组治疗前后差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

 表 1  三组肝硬化腹水患者治疗前后各项检测指标比较（`c±s）

空白组        10                            

治疗前          9.55±1.09            -                5.93±3.2             1.69±0.21

治疗后          1.47±0.55^d        8.90±0.87           5.71±0.4             1.76±0.15

规范化组      60                         

治疗前          9.54±1.23            -                 5.96±3.1             1.61±0.24

治疗后          1.45±0.49^d        8.55±0.80           5.54±0.9              1.70±0.21

治疗组        90                         

治疗前          9.70±1.46            -                 6.02±3.7             1.67±0.25

治疗后          1.32±0.46^d        7.82±1.07^ac          2.42±0.5^{ab d}                  1.69±0.22

2.2.4  影响抗凝出血风险的多因素Logistic回归分析

以危险因素年龄（0=50～65岁，1＞65岁）、性别（0=女，1=男）、糖尿病（0=无，1=有）、SAAG水平（0=＜11g/l  1=≥11g/l）、收缩压水平（0=80～100mmHg，1=100～120mmHg）、 吸烟史（0=无，1=有）、血凝常规（0=无异常，1=有异常）、血小板计数（0=10～40*10⁹/l，1=＞40*10⁹/l)、 血清白蛋白水平（0=＜25g/l，1=≥25g/l）、舒张压水平（0=＜40mmHg，1=40-55mmHg）进行分类，经多因素Logistic回归分析，在校正自变量之间的相互影响后，高龄、男性、糖尿病、 高SAAG、吸烟史、血凝常规异常是增加出血风险的危险因素，以性别、收缩压以及SAAG水平影响较为显著，而血清白蛋白、舒张压水平、血小板计数是出血风险的保护因素，见表2。

           表 2    影响抗凝治疗出血风险的多因素Logistic回归分析

                                      讨     论

肝硬化患者由于凝血功能异常、静脉回流系统血流淤滞以及门静脉高压等原因导致同时伴有栓塞及出血风险，并且临床上许多患者同时发生了栓塞及出血，给临床医生选择抗凝还是止血治疗带来了很大的挑战。抗凝治疗策略一直是该领域的热点，但至今并无统一的指南规范可循，本研究选取无食管胃底曲张患者（如有食管胃底静脉曲张则需行内镜下套扎治疗根除）行小剂量依诺肝素钠抗凝，以降低治疗过程中的出血风险^[6]，来探讨依诺肝素钠对于肝硬化腹水的治疗意义。

D-二聚体是纤维蛋白原在凝血酶的生成、因子Ⅻ的活化与纤溶酶共同作用的产物，是反映血栓形成与继发性纤溶亢进最重要的实验室指标^[7]。肝硬化患者的D—二聚体水平较健康人群明显升高，提示肝硬化患者纤溶活性处于高水平^[8]，若不考虑肝功能分级，患者D—二聚体>1.40 mg/L 则诊断门静脉血栓形成的特异度和阳性预测值均能达到 100%^[9]，说明肝硬化患者常常合并有门静脉小血栓或微血栓形成，从而引发继发性纤溶亢进，做为现如今广泛应用于临床的低分子肝素，与普通肝素比较，其生物利用度较高，皮下注射后吸收较好且半衰期较长，不良反应少，用药较安全，在抗凝方面，主要通过抑制凝血活性因子Ｘ(ＦＸａ)和凝血酶 (ＦIIa)肝素戊糖结构结合ＡＴ－Ⅲ挥抗凝作用^[10],与普通肝素作用基本一致，本研究中采用低分子肝素抗凝后，D—二聚体数值较未采用低分子肝素治疗组明显减低，差异有统计学意义，提示抗凝治疗显著改善了肝硬化患者门静脉的高凝状态，减少了血栓形成，改善了门静脉的血流状态，继而减轻了腹水。若患者 D—二聚体<0.46 mg/L，则诊断门静脉血栓形成的敏感度和阴性预测值均能达100%^[9]，本实验中治疗组D—二聚体水平（2.42±0.5）mg/l,未达到上述阴性预测值标准，可能由于本实验为减低治疗过程中出血风险，谨慎采用短疗程以及小剂量低分子肝素抗凝导致，至于更长时间更大剂量的抗凝治疗带来的疗效与风险评估，需要以后进一步研究。

本研究中各组治疗虽然都有效的减少了腹水量，但治疗组腹水消退时间较其余两组明显减少，除了利尿限盐^[11]、输注白蛋白等常规治疗作用外，可能机制为：(1)肝硬化时由于门静脉以及肠壁静脉回流受阻，血液瘀滞，抗凝因子蛋白C/S合成减少^[12]，微小血栓形成，导致血管静水压增大，形成漏出液，使用低分子肝素治疗可使微小血栓溶解，减轻回流障碍，降低血管静水压，减少漏出液形成。(2)静脉回流增加后，有效循环血量相应增加，肾脏RAS系统激活程度减弱，肾小球滤过率升高，排钠排水增多。(3)低分子肝素通过抗炎以及抗自由基作用^[13]减轻肝脏以及肠道的炎症反应，对于腹水的消退也起到一定的促进作用。

本研究中门静脉主干内径各组间比较差异无统计学意义，提示单纯的通过抗凝治疗减少门静脉血栓，改善血流动力学不足以使门静脉主干内径缩小，门静脉高压形成机制较为复杂，主要由于肝窦内皮细胞分泌内皮素收缩肝窦以及活化的肝星形细胞分泌大量具有收缩功能的细胞外基质压迫肝窦使门静脉压力升高，并且涉及血管活性物质及生物力学^[14]各个方面，还有待一一破解。

使临床医生感到困惑与挑战的主要是抗凝治疗带来的出血风险，本实验中治疗组共出血13例，占比14.4%，且均为可以控制的局部出血，安全性较高。通过对13例出血患者的可能危险因素进行Logistic回归分析看出，高龄、男性、糖尿病、收缩压＞100mmHg、SAAG≥11.0g/l、有吸烟史、血凝常规异常是增加出血风险的危险因素，以性别、收缩压以及SAAG水平影响较为显著，男性是增加出血风险的高危因素，这可能与女性较男性存在相对高凝趋势^[15]有关。SAAG≥11.0g/l提示门脉高压性腹水^[16]，诊断准确性可达97%，此值越高，提示门静脉压力越高，侧支循环曲张静脉越粗，静脉壁越薄，从而使静脉壁张力提高到“高危水平”，任何进一步导致曲张静脉内压增高的因素，均会导致静脉破裂而出血，出血后通过自身神经体液调节机制出现“低血压状态”^[17]，为机体自身的保护反应，从此意义上来讲，收缩压相对较高的患者增加了不同部位曲张静脉出血的风险。而血清白蛋白、舒张压水平、血小板计数是出血风险的保护因素，白蛋白具有十分重要的生理功能，其中就可做为抗凝药物的转运蛋白，当它们结合时，抗凝药物不表现其活性，但这种结合是可逆且处于动态平衡中的，从而对抗凝药物活性起到调节作用，减低出血风险，另外，白蛋白还有直接调节凝血功能的作用^[18]，这与腹水治疗措施之一的输注人血白蛋白有相互促进作用。舒张压反应的是心脏舒张期动脉血管弹性回缩时产生的压力，是器官获得动脉血液供应的重要阶段，适宜的舒张压水平可使动脉血缓慢的向全身扩布，可能因此减低出血风险。

综上所述，对于存在出血风险的患者，抗凝治疗并不是禁忌的，关键是要综合评估患者可能导致出血各种危险因素，对出血风险小的患者行抗凝治疗可以从小剂量、短疗程起始，严密观测出血情况，以使患者得到最大临床获益。期望今后通过多中心前瞻性的临床研究，得到更为全面广泛的临床数据，进而制定规范的出血危险因素分层与评分系统，选出针对不同患者的最佳的抗凝治疗剂量与疗程，从而使抗凝治疗做到安全有效。在规范化治疗基础上加用低分子肝素治疗，可使患者住院时间大大缩短，从而减少医疗费用，在改善凝血功能异常以及机体血流动力学方面，也有广阔的临床应用前景。      

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