甲泼尼龙致窦性心动过缓1例
陈秋宇1,魏颜斌2,张玲3,卢翠翠4(1.临沭县妇幼保健院药剂科,山东 临沂 2767001;2.潍坊市人民医院药剂科,山东 潍坊261000;3.蒙阴县人民医院药剂科, 山东 临沂276200; 4.山东大学附属省立医院药学部,山东 济南250021)
[关键词]甲泼尼龙;窦性心动过缓;Graves 眼病
1 临床资料
患者,男,30岁,主因“体重下降7个月,双眼胀痛10余天”于2018年11月29日入院。入院诊断:(1)甲状腺功能亢进症(甲亢相关性眼病);(2)右眼玻璃体混浊(轻度)。既往无重大外伤和手术史,无药物及食物过敏史。吸烟史10余年,约每天20支。患者7个月前出现体重下降,伴乏力、多汗,易饥多食,心慌易怒。4个月前来我院就诊,甲功:游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)28.48 pmol·L-1↑,游离甲状腺素(FT4)92.56 pmol·L-1↑,促甲状腺激素(TSH)<0.005 μIU·mL-1↓,抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)1985 IU·mL-1↑,抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)253.31 IU·mL-1↑,促甲状腺激素受体抗体(TRAb)27.49 IU·mL-1↑,给予甲巯咪唑、普萘洛尔等对症治疗。本次入院情况:患者神志清,精神可。右眼睑轻度水肿,右眼结膜轻度充血,突眼度右眼20 mm,左眼16 mm,凝视时出现复视,视力下降约30%。体温36.3℃,心率94次/min,呼吸20次/min,血压136/80 mmHg,身体质量指数为27.5kg·m-2。甲状腺质地坚韧,左叶II度肿大,右叶I度肿大。入院后完善相关检查,甲功:FT3 10.00pmol·L-1↓,FT4 22.12pmol·L-1,TSH<0.005 μIU·mL-1↓,TGAb 2499 IU·mL-1↑, TPOAb 135.60 IU·mL-1↑,TRAb 3.02 IU·mL-1↑。眼眶MR扫描:符合Graves眼病表现。眼科AB超影像系统报告:双眼眼外肌肥大,右眼玻璃体轻度混浊。心脏超声:心脏左室内径增大(5.58cm),余未见明显异常。
患者入院后忌碘饮食,并给予甲巯咪唑15 mg po qd治疗甲亢、普萘洛尔10mg po tid减慢心率。患者自12月1日行甲泼尼龙500 mg ivdrip qd 冲击治疗,连续5天。12月5日患者自述胸闷、心悸,心电图显示窦性心动过缓,心率最低为46次/min,遂停用普萘洛尔。自12月6日,患者行甲泼尼龙 300 mg ivdrip qd冲击治疗,连续5天。12月6日患者仍诉偶有胸闷,症状较之前并未减轻,给予24h动态心电监测,结果显示窦性心动过缓,心率最低为48次/min。急查血电解质:葡萄糖 6.32 mmol·L-1 、肌酐 66.58 μmmol·L-1、钙 2.25 mmol·L-1、钾 3.86 mmol·L-1、钠 139.0 mmol·L-1、氯 106.0 mmol·L-1。12月7日和12月8日,患者仍诉偶有胸闷,心率最低分别为45次/min、53次/min;自12月9日,患者症状开始逐步好转,最低心率约为53~56次/min。12月11日,患者行甲泼尼龙100 mg ivdrip qd冲击治疗,连续3天。12月11日,患者未诉心慌、憋喘等不适,平均心率约为75次/min。之后患者心率持续正常,患者未诉任何不适。患者住院期间血压平稳,窦性心动过缓未作特殊处理,于12月13日病情稳定后出院。
Table1 Narajo评定方法
序号 |
评分项目 |
是 |
否 |
不详 |
评分结果 |
1 |
该不良反应之前是否有结论性报告 |
+1 |
0 |
0 |
1 |
2 |
该不良事件是否在使用可疑药物之后出现 |
+2 |
-1 |
0 |
2 |
3 |
停药或使用拮抗剂,不良反应是否改善 |
+1 |
0 |
0 |
1 |
4 |
再次用药,不良反应是否复现 |
+2 |
-1 |
0 |
2 |
5 |
其他原因是否也可以引起该不良反应 |
-1 |
+2 |
0 |
-1 |
6 |
给予安慰剂,不良反应是否复现 |
-1 |
+1 |
0 |
0 |
7 |
血药浓度是否为中毒浓度 |
+1 |
0 |
0 |
0 |
8 |
不良反应轻重程度是否与剂量增减相关 |
+1 |
0 |
0 |
1 |
9 |
患者之前使用该药或相似药物是否发生类似的不良反应 |
+1 |
0 |
0 |
0 |
10 |
该不良事件是否经过客观检查证实 |
+1 |
0 |
0 |
1 |
≥9分,肯定有关;5~8分,很可能有关;1~4分,可能有关; ≤0分,可疑
2 讨论
患者入院时心率为94次/min,在使用甲泼尼龙500 mg qd静脉冲击治疗的第5天出现窦性心动过缓,心率最低为46次/min。停用普萘洛尔,再次给予甲泼尼龙300 mg qd静脉冲击治疗,窦性心动过缓再次出现。患者的窦性心动过缓与甲泼尼龙使用存在密切时间关系,且窦性心动过缓符合甲泼尼龙已知的不良反应,持续给予大剂量甲泼尼龙,窦性心动过缓持续存在。当甲泼尼龙减至100 mg qd时,窦性心动过缓逐渐缓解。另外 ,对于具有甲亢症状或静息心率大于90次/min的患者,很多国外指南均推荐给予β-受体阻滞剂。β-受体阻滞剂不仅能够减轻甲状腺毒症,缓解心悸、焦虑,并能同时改善震颤和肌无力、情绪波动以及运动不耐受等症状[1,2]。普萘洛尔的指南推荐剂量为每天40~160 mg,该患者使用普萘洛尔10 mg po tid,基本符合指南推荐剂量。患者在停用普萘洛尔之后,再次使用静脉糖皮质激素,依然出现窦性心动过缓。本例患者窦性心动过缓和甲泼尼龙的Narajio评分为7,很可能有关。
目前,大剂量糖皮质激素是中重度和活动性Graves 眼病(Graves Orbitopathy,GO)的一线治疗方案。糖皮质激素通过干扰T淋巴细胞和B淋巴细胞的功能来减少炎症和抑制免疫功能,减少单核细胞和巨噬细胞的聚集,抑制炎性介质(细胞因子、前列腺素)的释放,以及减少活化的眼眶成纤维细胞的氨基糖合成和分泌等,从而发挥多种功能[3]。有研究表明,对于GO患者糖皮质激素静脉注射比口服更有效,耐受性更好。五项随机试验对静脉注射和口服给药进行了比较。静脉注射组和口服组的总有效率分别为82% ( 144例中的118例)和53.4% ( 118例中的63例)。而静脉注射组101例中的43例( 42.6%)和口服给药组103例中的75例( 72.8% )患者抱怨有副作用[4]。本例患者凝视时出现复视,视力下降约30%,根据Luigi和NOSPECS诊断分级标准,患者的GO属于中度活动性GO,应优先选择静脉糖皮质激素方案。
根据随机临床试验,静脉糖皮质激素治疗中重度活动性GO的常用方案是甲泼尼龙累积剂量4.5g,分为12周输注(前6周每周输注0.5g,随后6周每周输注0.25g)[2]。在最近的一项随机对照研究中,将该方案与相同累积剂量的每日给药方案(在2周内每天输注0.5 g,持续3天,随后2周内每天输注0.25 g,持续3天)进行了比较。每周给药方案有效率为76.92%,每日给药方案有效率为41.03%。在两个病例中观察到严重的副作用,且这两个病例都发生在每日给药方案中[5]。在一项对159名患有中重度和活动性GO的患者进行的大型多中心随机临床试验中,使用了三种不同的方案,甲泼尼龙累积剂量分别为7.47g、4.98g和2.25 g。这三组患者均得到了一定程度的改善,患者缓解情况与累积剂量成正比 (有效率分别为52 %、35 %和28 %)。然而,最高剂量与不良事件发生频率增加相关[6]。因此,累积剂量应在4.5~5.0g之间,而最高剂量应仅限于那些病情严重的患者。连续每周几次大剂量( 0.5 ~1.0g )给药方案通常是威胁视力的GO患者所必需的。最近一项共纳入1,045名GO患者的回顾性研究表明,单次剂量不应超过0.75g,累积剂量不应超过8.0g。除了威胁视力的GO外,应尽量避免单剂量连续每天给药。单次大剂量( > 0.5g )和/或累积剂量( > 8.0g )与不良事件发生率升高2倍相关,包括严重的心脑血管事件和肝脏毒性等[7]。本例患者甲泼尼龙给药方案为:前5天每天输注0.5 g,随后5天每天输注0.3 g,最后3天每天输注0.1 g,累计给药量为4.3 g。本例患者GO威胁视力,因此可选用连续每天给药的方案。患者的窦性心动过缓发生在大剂量糖皮质激素冲击治疗的第5天,患者的不良反应可能和连续每天使用糖皮质激素相关。如果本例患者优选每周给药方案,则可能不会发生窦性心动过缓。
甲泼尼龙冲击治疗后会出现各种心律失常,包括心房颤动、心房扑动、室性心动过速、窦性心动过缓、窦性停搏和猝死等[8,9]。关于甲泼尼龙导致窦性心动过缓的机制,目前尚不十分清楚。有研究表明静脉注射甲泼尼龙会影响心肌细胞的刺激阈值,当以冲击剂量给药时,会影响血清钾,以及钾和钠从尿液中的排泄,从而影响离子的跨膜转运[10]。Fujimoto等人监测了25名接受静脉甲泼尼龙治疗患者的心电图、离子跨膜转运情况。他们在4名患者中观察到复杂的室性心律失常,钾跨膜转移增加,血清钾显著升高[11]。另有研究表明甲泼尼龙制剂中存在的大量磷酸盐可能导致血钙螯合[9]。但是本例患者在急查电解质之后,并未发现任何异常。另有研究表明,甲泼尼龙冲击治疗引起的钠和水生理变化可能会导致血浆体积膨胀,通过激活低压压力感受器触发反射性心动过缓。高血压是甲基强的松龙冲击治疗的公认副作用,压力感受器介导的反射心率降低是这种情况下心动过缓的潜在解释[12]。但是本例患者在整个治疗期间,血压并未出现异常。另有很多研究表明甲泼尼龙所致的心律失常,与患者年龄、疾病状态、心脏功能、吸烟、自主神经功能紊乱、输注速度、身体质量指数≥25 kg·m-2等因素相关[8, 13]。本例患者心脏左室稍大(左室内径5.58 cm)、有吸烟史10余年,每天约20支,身体质量指数为27.5 kg·m-2,这些可能都是其发生窦性心动过缓的危险因素。
Vidal Bugallo等人研究发现甲泼尼龙的输液速度和窦性心动过缓密切相关,同一患者当输注时间小于30 min时出现了窦性心动过缓,随后两次输液时间均持续2 h以上,患者并未再次出现窦性心动过缓[14]。 本例患者甲泼尼龙输注时间每次均大于30 min,基本可以排除输液速度对窦性心动过缓的影响。关于甲泼尼龙诱发的窦性心动过缓,在单次和连续每天给药后都有报道,它们的发病可能早在使用甲泼尼龙期间,晚至几天之后。Rayfel Schneide等人研究发现从治疗开始到窦性心动过缓的平均发展时间是44 h,并且患者可自行缓解[12]。一名25岁的男性因患有神经白塞氏病,给予甲泼尼龙每天1000 mg冲击治疗,输注时间超过1 h。治疗的第3天,患者出现窦性心动过缓,急查患者电解质无异常,后患者激素减量,未作任何特殊处理,患者自行缓解[7]。本例患者在甲泼尼龙连续冲击治疗的第5天出现心动过缓,并在减量和停药之后逐渐自行缓解,这与文献报道的基本一致。
综上所述,大剂量糖皮质激素是中重度和活动性GO的一线治疗方案,静脉治疗方案在有效率和耐受性方面均优于口服给药。对于那些并未威胁视力的GO患者,应首选每周一次静脉给药方案。甲泼尼单次给药剂量、累计剂量与不良反应的发生密切相关。甲泼尼龙静脉冲击治疗期间和治疗之后,必须对高危患者血压、心电图和电解质等进行密切监控。此外,甲泼尼龙缓慢输注有可能降低心律失常的发生率。
参考文献:
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