甲泼尼龙致窦性心动过缓1例

陈秋宇¹，魏颜斌²，张玲³，卢翠翠⁴（1.临沭县妇幼保健院药剂科，山东 临沂 2767001；2.潍坊市人民医院药剂科，山东 潍坊261000；3.蒙阴县人民医院药剂科， 山东 临沂276200； 4.山东大学附属省立医院药学部，山东 济南250021）

[关键词]甲泼尼龙；窦性心动过缓；Graves 眼病

1  临床资料

患者，男，30岁，主因“体重下降7个月，双眼胀痛10余天”于2018年11月29日入院。入院诊断：（1）甲状腺功能亢进症（甲亢相关性眼病）；（2）右眼玻璃体混浊（轻度）。既往无重大外伤和手术史，无药物及食物过敏史。吸烟史10余年，约每天20支。患者7个月前出现体重下降，伴乏力、多汗，易饥多食，心慌易怒。4个月前来我院就诊，甲功：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）28.48 pmol·L^-1↑，游离甲状腺素（FT4）92.56 pmol·L^-1↑，促甲状腺激素（TSH）<0.005 μIU·mL^-1↓，抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）1985 IU·mL^-1↑，抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）253.31 IU·mL^-1↑，促甲状腺激素受体抗体（TRAb）27.49 IU·mL^-1↑，给予甲巯咪唑、普萘洛尔等对症治疗。本次入院情况：患者神志清，精神可。右眼睑轻度水肿，右眼结膜轻度充血，突眼度右眼20 mm，左眼16 mm，凝视时出现复视，视力下降约30%。体温36.3℃，心率94次/min，呼吸20次/min，血压136/80 mmHg，身体质量指数为27.5kg·m^-2。甲状腺质地坚韧，左叶II度肿大，右叶I度肿大。入院后完善相关检查，甲功：FT3 10.00pmol·L^-1↓，FT4 22.12pmol·L^-1，TSH<0.005 μIU·mL^-1↓，TGAb 2499 IU·mL^-1↑， TPOAb 135.60 IU·mL^-1↑，TRAb 3.02 IU·mL^-1↑。眼眶MR扫描：符合Graves眼病表现。眼科AB超影像系统报告：双眼眼外肌肥大，右眼玻璃体轻度混浊。心脏超声：心脏左室内径增大（5.58cm），余未见明显异常。

患者入院后忌碘饮食，并给予甲巯咪唑15 mg po qd治疗甲亢、普萘洛尔10mg po tid减慢心率。患者自12月1日行甲泼尼龙500 mg ivdrip qd 冲击治疗，连续5天。12月5日患者自述胸闷、心悸，心电图显示窦性心动过缓，心率最低为46次/min，遂停用普萘洛尔。自12月6日，患者行甲泼尼龙 300 mg ivdrip qd冲击治疗，连续5天。12月6日患者仍诉偶有胸闷，症状较之前并未减轻，给予24h动态心电监测，结果显示窦性心动过缓，心率最低为48次/min。急查血电解质：葡萄糖 6.32 mmol·L^-1 、肌酐 66.58 μmmol·L^-1、钙 2.25 mmol·L^-1、钾 3.86 mmol·L^-1、钠 139.0 mmol·L^-1、氯 106.0 mmol·L^-1。12月7日和12月8日，患者仍诉偶有胸闷，心率最低分别为45次/min、53次/min；自12月9日，患者症状开始逐步好转，最低心率约为53~56次/min。12月11日，患者行甲泼尼龙100 mg ivdrip qd冲击治疗，连续3天。12月11日，患者未诉心慌、憋喘等不适，平均心率约为75次/min。之后患者心率持续正常，患者未诉任何不适。患者住院期间血压平稳，窦性心动过缓未作特殊处理，于12月13日病情稳定后出院。

Table1 Narajo评定方法

≥9分，肯定有关；5~8分，很可能有关；1~4分，可能有关； ≤0分，可疑

2  讨论

患者入院时心率为94次/min，在使用甲泼尼龙500 mg qd静脉冲击治疗的第5天出现窦性心动过缓，心率最低为46次/min。停用普萘洛尔，再次给予甲泼尼龙300 mg qd静脉冲击治疗，窦性心动过缓再次出现。患者的窦性心动过缓与甲泼尼龙使用存在密切时间关系，且窦性心动过缓符合甲泼尼龙已知的不良反应，持续给予大剂量甲泼尼龙，窦性心动过缓持续存在。当甲泼尼龙减至100 mg qd时，窦性心动过缓逐渐缓解。另外 ，对于具有甲亢症状或静息心率大于90次/min的患者，很多国外指南均推荐给予β-受体阻滞剂。β-受体阻滞剂不仅能够减轻甲状腺毒症，缓解心悸、焦虑，并能同时改善震颤和肌无力、情绪波动以及运动不耐受等症状^[1,2]。普萘洛尔的指南推荐剂量为每天40~160 mg，该患者使用普萘洛尔10 mg po tid，基本符合指南推荐剂量。患者在停用普萘洛尔之后，再次使用静脉糖皮质激素，依然出现窦性心动过缓。本例患者窦性心动过缓和甲泼尼龙的Narajio评分为7，很可能有关。

目前，大剂量糖皮质激素是中重度和活动性Graves 眼病（Graves Orbitopathy，GO）的一线治疗方案。糖皮质激素通过干扰T淋巴细胞和B淋巴细胞的功能来减少炎症和抑制免疫功能，减少单核细胞和巨噬细胞的聚集，抑制炎性介质(细胞因子、前列腺素)的释放，以及减少活化的眼眶成纤维细胞的氨基糖合成和分泌等，从而发挥多种功能^[3]。有研究表明，对于GO患者糖皮质激素静脉注射比口服更有效，耐受性更好。五项随机试验对静脉注射和口服给药进行了比较。静脉注射组和口服组的总有效率分别为82% ( 144例中的118例)和53.4% ( 118例中的63例)。而静脉注射组101例中的43例( 42.6%)和口服给药组103例中的75例( 72.8% )患者抱怨有副作用^[4]。本例患者凝视时出现复视，视力下降约30%，根据Luigi和NOSPECS诊断分级标准，患者的GO属于中度活动性GO，应优先选择静脉糖皮质激素方案。

根据随机临床试验，静脉糖皮质激素治疗中重度活动性GO的常用方案是甲泼尼龙累积剂量4.5g，分为12周输注(前6周每周输注0.5g，随后6周每周输注0.25g)^[2]。在最近的一项随机对照研究中，将该方案与相同累积剂量的每日给药方案(在2周内每天输注0.5 g，持续3天，随后2周内每天输注0.25 g，持续3天)进行了比较。每周给药方案有效率为76.92%，每日给药方案有效率为41.03%。在两个病例中观察到严重的副作用，且这两个病例都发生在每日给药方案中^[5]。在一项对159名患有中重度和活动性GO的患者进行的大型多中心随机临床试验中，使用了三种不同的方案，甲泼尼龙累积剂量分别为7.47g、4.98g和2.25 g。这三组患者均得到了一定程度的改善，患者缓解情况与累积剂量成正比 (有效率分别为52 %、35 %和28 %)。然而，最高剂量与不良事件发生频率增加相关^[6]。因此，累积剂量应在4.5~5.0g之间，而最高剂量应仅限于那些病情严重的患者。连续每周几次大剂量( 0.5 ~1.0g )给药方案通常是威胁视力的GO患者所必需的。最近一项共纳入1,045名GO患者的回顾性研究表明，单次剂量不应超过0.75g，累积剂量不应超过8.0g。除了威胁视力的GO外，应尽量避免单剂量连续每天给药。单次大剂量( > 0.5g )和/或累积剂量( > 8.0g )与不良事件发生率升高2倍相关，包括严重的心脑血管事件和肝脏毒性等^[7]。本例患者甲泼尼龙给药方案为：前5天每天输注0.5 g，随后5天每天输注0.3 g，最后3天每天输注0.1 g，累计给药量为4.3 g。本例患者GO威胁视力，因此可选用连续每天给药的方案。患者的窦性心动过缓发生在大剂量糖皮质激素冲击治疗的第5天，患者的不良反应可能和连续每天使用糖皮质激素相关。如果本例患者优选每周给药方案，则可能不会发生窦性心动过缓。

甲泼尼龙冲击治疗后会出现各种心律失常，包括心房颤动、心房扑动、室性心动过速、窦性心动过缓、窦性停搏和猝死等^[8,9]。关于甲泼尼龙导致窦性心动过缓的机制，目前尚不十分清楚。有研究表明静脉注射甲泼尼龙会影响心肌细胞的刺激阈值，当以冲击剂量给药时，会影响血清钾，以及钾和钠从尿液中的排泄，从而影响离子的跨膜转运^[10]。Fujimoto等人监测了25名接受静脉甲泼尼龙治疗患者的心电图、离子跨膜转运情况。他们在4名患者中观察到复杂的室性心律失常，钾跨膜转移增加，血清钾显著升高^[11]。另有研究表明甲泼尼龙制剂中存在的大量磷酸盐可能导致血钙螯合^[9]。但是本例患者在急查电解质之后，并未发现任何异常。另有研究表明，甲泼尼龙冲击治疗引起的钠和水生理变化可能会导致血浆体积膨胀，通过激活低压压力感受器触发反射性心动过缓。高血压是甲基强的松龙冲击治疗的公认副作用，压力感受器介导的反射心率降低是这种情况下心动过缓的潜在解释^[12]。但是本例患者在整个治疗期间，血压并未出现异常。另有很多研究表明甲泼尼龙所致的心律失常，与患者年龄、疾病状态、心脏功能、吸烟、自主神经功能紊乱、输注速度、身体质量指数≥25 kg·m^-2等因素相关[8, 13]。本例患者心脏左室稍大（左室内径5.58 cm）、有吸烟史10余年，每天约20支，身体质量指数为27.5 kg·m^-2，这些可能都是其发生窦性心动过缓的危险因素。

Vidal Bugallo等人研究发现甲泼尼龙的输液速度和窦性心动过缓密切相关，同一患者当输注时间小于30 min时出现了窦性心动过缓，随后两次输液时间均持续2 h以上，患者并未再次出现窦性心动过缓[14]。 本例患者甲泼尼龙输注时间每次均大于30 min，基本可以排除输液速度对窦性心动过缓的影响。关于甲泼尼龙诱发的窦性心动过缓，在单次和连续每天给药后都有报道，它们的发病可能早在使用甲泼尼龙期间，晚至几天之后。Rayfel Schneide等人研究发现从治疗开始到窦性心动过缓的平均发展时间是44 h，并且患者可自行缓解[12]。一名25岁的男性因患有神经白塞氏病，给予甲泼尼龙每天1000 mg冲击治疗，输注时间超过1 h。治疗的第3天，患者出现窦性心动过缓，急查患者电解质无异常，后患者激素减量，未作任何特殊处理，患者自行缓解^[7]。本例患者在甲泼尼龙连续冲击治疗的第5天出现心动过缓，并在减量和停药之后逐渐自行缓解，这与文献报道的基本一致。

综上所述，大剂量糖皮质激素是中重度和活动性GO的一线治疗方案，静脉治疗方案在有效率和耐受性方面均优于口服给药。对于那些并未威胁视力的GO患者，应首选每周一次静脉给药方案。甲泼尼单次给药剂量、累计剂量与不良反应的发生密切相关。甲泼尼龙静脉冲击治疗期间和治疗之后，必须对高危患者血压、心电图和电解质等进行密切监控。此外，甲泼尼龙缓慢输注有可能降低心律失常的发生率。

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